La Théorie Mitochondries-Cellules Souches (MSCC) et un Protocole Orthomoléculaire Hybride pour le Traitement du Cancer

Résumé

La théorie de la connexion mitochondries-cellules souches (CMCS ou MSCC) suggère que le cancer trouve son origine dans une insuffisance chronique de phosphorylation oxydative (OxPhos) au niveau des cellules souches. Cette insuffisance d’OxPhos conduit à la formation de cellules souches cancéreuses (CSC) et à un métabolisme énergétique anormal, aboutissant finalement à la malignité. Ce concept intègre deux théories bien établies : la théorie des cellules souches cancéreuses et la théorie métabolique. S’appuyant sur des données issues de la biologie moléculaire, de la pharmacologie et d’études cliniques, cet article présente un protocole orthomoléculaire hybride ciblant la CMCS. Ce protocole comprend sept recommandations thérapeutiques, combinant orthomolécules, médicaments et thérapies complémentaires. L’objectif de ce protocole orthomoléculaire hybride est d’obtenir des effets additifs et synergiques afin de stimuler l’OxPhos, d’inhiber les principaux substrats énergétiques des cellules cancéreuses (glucose et glutamine), et de cibler les CSC et les métastases. Ainsi, de nombreuses expériences suggèrent que le ciblage de la CMCS pourrait constituer une approche thérapeutique potentielle pour le traitement du cancer.

Introduction

De nombreuses théories existent concernant l’origine du cancer, notamment la théorie métabolique (Seyfried & Chinopoulos, 2021), la théorie des mutations somatiques (Hanahan & Weinberg, 2000), la théorie des cellules souches cancéreuses (Capp, 2019) et la théorie de l’organisation tissulaire (Soto & Sonnenschein, 2011). Une étude récente a introduit un nouveau concept : la connexion mitochondries-cellules souches (CMCS) (Martinez et al., 2024). Ce concept combine la théorie des cellules souches cancéreuses et la théorie métabolique. La théorie de la CMCS suggère que le cancer résulte d’une altération de la phosphorylation oxydative (OxPhos) dans une ou plusieurs cellules souches, pouvant conduire à la formation de cellules souches cancéreuses (CSC) et, par conséquent, à la tumorigénèse. Cette connexion entre les CSC et les mitochondries semble cruciale à tous les stades du cancer (Martinez et al., 2024).

Le modèle MSCC s’inscrit dans la continuité de la théorie métabolique du cancer, mais met l’accent sur le rôle crucial des cellules souches cancéreuses (CSC) à chaque stade de la maladie. Cependant, le modèle MSCC diffère de la théorie des CSC, qui considère généralement le cancer comme une maladie génétique. Ainsi, de nombreuses thérapies anticancéreuses classiques reposent sur la théorie métabolique du cancer (SMT) et ciblent généralement l’ADN des cellules cancéreuses (van den Boogaard et al., 2022 ; Sia et al., 2020). Ces thérapies ne restaurent pas la phosphorylation oxydative et l’altèrent parfois même (Averbeck et Rodriguez-Lafrasse, 2021 ; Gorini et al., 2018). De plus, les thérapies classiques ciblent uniquement les cellules tumorales et non les CSC (Lytle et al., 2018), alors que ce sont les CSC qui possèdent le plus fort potentiel tumorigène (Adams et Strasser, 2008) et sont impliquées dans les métastases.

Ces informations pourraient expliquer en partie les résultats observés avec les nouvelles thérapies anticancéreuses. En effet, Ladanie et al. ont montré qu’au cours des quinze dernières années, les nouvelles thérapies ont conduit à une amélioration globale de la survie de 2,4 mois (Ladanie et al., 2020), tandis que Del Paggio et al. ont rapporté une amélioration de 3,4 mois au cours des trente dernières années (Del Paggio et al., 2021).

Ainsi, après avoir passé en revue la littérature sur diverses thérapies capables de cibler le MSCC, nous avons sélectionné, sur la base d’études in vitro et in vivo, plusieurs orthomolécules, médicaments et thérapies complémentaires ayant démontré leur capacité à stimuler la phosphorylation oxydative, à réduire la production de biocarburants et à cibler les cellules souches cancéreuses et les métastases. De plus, lorsque cela était étayé par la littérature scientifique, nous avons inclus des études de cas de guérison par monothérapie chez l’humain. À partir de cette combinaison, nous avons développé un protocole orthomoléculaire hybride, proposé comme nouvelle stratégie thérapeutique contre le cancer.

Points clés du MSCC

• Une altération de l’OxPhos peut initier la tumorigénèse dans une ou plusieurs cellules souches normales, conduisant à la formation de CSC (Martinez, et al., 2024).
• Le degré de malignité pourrait être directement corrélé à une diminution significative du nombre de mitochondries et de la capacité respiratoire totale dans les cellules tumorales (Elliott, et al., 2012 ; Pedersen, 1978 ; Seyfried, et al. 2020).
• Pour croître et survivre, les cellules cancéreuses ont besoin de glucose et de glutamine, leurs principaux substrats énergétiques, afin de compenser l’insuffisance de la phosphorylation oxydative. Cette altération respiratoire induit la surexpression d’oncogènes et l’inactivation de gènes suppresseurs de tumeurs, contribuant ainsi à un métabolisme énergétique anormal dans le cancer. À ce jour, aucune preuve n’a démontré que la croissance de cellules tumorales, y compris de cellules souches cancéreuses, se produise en l’absence de substrats énergétiques fermentescibles (glucose, pyruvate ou glutamine) (Lee et al., 2024 ; Liao et al., 2017 ; Holm et al., 1995 ; Mathews et al., 2014 ; Pastò et al., 2014).
• Le microenvironnement tumoral (conséquence d’une altération mitochondriale) est caractérisé par un pH bas (acide), une hypoxie, une entropie, une pression et une déformation, une température accrue, un stroma, une rotation altérée de l’eau cytoplasmique et une bioélectricité ou un champ électromagnétique amorti (Martinez, et al., 2024).
• Les métastases demeurent la principale cause de mortalité par cancer. Selon le MSCC, elles surviennent suite à une hybridation de fusion entre les cellules souches cancéreuses et les macrophages (Martinez et al., 2024 ; Seyfried et Huysentruyt, 2013).
• Ces principes s’appliquent à tous les types de cancer.

Médecine orthomoléculaire pour cibler le MSCC

Vitamine C

Les propriétés anticancéreuses de la vitamine C sont connues depuis plus de 50 ans (Mussa et al., 2022). La vitamine C présente des effets cytotoxiques sur les cellules cancéreuses in vitro et in vivo (Fan et al., 2023). In vitro, la vitamine C seule est plus efficace que la chimiothérapie (cisplatine) seule pour induire l’apoptose des cellules cancéreuses du côlon (Wang et al., 2016). In vivo, la vitamine C seule réduit significativement le poids tumoral et le nombre de métastases dans le cancer du pancréas, tandis que la chimiothérapie standard (gemcitabine) seule, couramment utilisée pour ce type de cancer, augmente le poids tumoral et le nombre de métastases (Polireddy et al., 2017). In vivo, dans le carcinome hépatocellulaire, la vitamine C seule réduit le nombre de cellules souches cancéreuses (CSC) et le volume tumoral, tandis que le traitement conventionnel (cisplatine) seul réduit le volume tumoral (dans une moindre mesure que la vitamine C) mais augmente le nombre de CSC (Lv et al., 2018).

La vitamine C peut pénétrer directement dans le microenvironnement tumoral, réduire le stress oxydatif, cibler les mitochondries des cellules cancéreuses et induire leur mort, y compris la formation de métastases (Roa et al., 2020 ; Wan et al., 2021). Le microenvironnement alcalin des cellules cancéreuses, avec un pH compris entre 7,1 et 7,7, favorise leur prolifération (Cardone et al., 2005 ; Gillies et al., 2002). Grâce à son pH acide, la vitamine C pourrait désactiver ces adaptations environnementales, exerçant ainsi des effets anticancéreux en compromettant la croissance des cellules tumorales et en inhibant la progression tumorale (Persi et al., 2018). Elle peut augmenter la production d’ATP en accroissant le flux d’électrons mitochondrial, restaurant ainsi la respiration cellulaire et la fonction d’apoptose (Gonzalez et al., 2010 ; Gonzalez et al., 2023).

La vitamine C peut cibler et éradiquer les cellules souches cancéreuses (CSC) (Bonuccelli et al., 2017 ; Lee, 2023 ; Satheesh et al., 2020) et protéger contre l’hypoxie et l’inflammation (Luo et al., 2022). Elle peut induire l’apoptose dans les cellules cancéreuses résistantes aux médicaments et inhiber la prolifération incontrôlée des cellules cancéreuses ainsi que la dissémination métastatique (Butt et al., 2020). La vitamine C peut également induire la polarisation des macrophages M2 en macrophages M1. Ce mécanisme pourrait être particulièrement pertinent pour inhiber la dissémination métastatique, car les macrophages M2 sont impliqués dans les métastases (Ma et al., 2022).

Il a été démontré que de fortes doses pharmacologiques de vitamine C administrées par voie intraveineuse tuent les cellules cancéreuses sans affecter les cellules normales (Chen et al., 2005 ; Chen et al., 2008 ; Ngo et al., 2019). Par exemple, de fortes doses de vitamine C intraveineuse peuvent induire la mort cellulaire par apoptose dans les lignées cellulaires tumorales par un mécanisme pro-oxydant (Gonzalez, et al., 2010 ; Kc, et al., 2005 ; Mussa, et al., 2022).

Dans les cellules normales, la vitamine C pénètre dans les mitochondries sous sa forme oxydée via les récepteurs du glucose (Glut1) et protège les mitochondries des dommages oxydatifs (Kc et al., 2005). Ainsi, la vitamine C peut entrer directement en compétition avec le glucose pour pénétrer dans la cellule via son récepteur.

La glycolyse et la glutaminolyse jouent un rôle majeur dans le métabolisme des cellules cancéreuses. La vitamine C inhibe la glycolyse (Aguilera et al., 2016 ; Park et al., 2018 ; Yu et al., 2023) et la synthèse du glutamate (Zeng et al., 2022). Elle peut limiter spécifiquement la synthèse de glutamine en inhibant la glutamine synthétase (GS), ce qui entraîne une diminution du taux de glutathion et une augmentation des espèces réactives de l’oxygène (ROS), induisant ainsi la mort cellulaire (Long et al., 2021). La GS joue un rôle clé dans les macrophages et donc dans les métastases. Son inhibition peut inverser le phénotype des macrophages M2 et favoriser la polarisation des macrophages M1. Elle réduit la glutamine intracellulaire et module son absorption, ce qui contribue à l’élimination des métastases (Wei et al., 2020). Ceci explique la dépendance à la glutamine observée dans les cancers avancés (Seyfried, et al., 2020) et confirme le rôle de la vitamine C sur les cancers métastatiques.

Cameron et Pauling, pionniers du traitement du cancer par la vitamine C intraveineuse, ont observé une amélioration de la survie pour de nombreux cancers (poumon, estomac, côlon, sein, rein, rectum et vessie). Ils ont constaté une multiplication par 55 de la survie après un an chez des patients atteints d’un cancer en phase terminale traités par injections intraveineuses d’ascorbate : 22 % dans le groupe traité et 0,4 % dans le groupe témoin, chez des patients considérés comme incurables après un traitement standard. Leur intervention consistait en une injection intraveineuse de 10 g/jour pendant environ 10 jours, suivie d’une administration orale (Cameron et Pauling, 1978). La Mayo Clinic a tenté de reproduire ces résultats, mais la vitamine C intraveineuse a été remplacée par la vitamine C orale, et les résultats n’ont donc pas été reproduits, sans surprise (Moertel et al., 1985). Les concentrations plasmatiques, et par conséquent les effets de la vitamine C, sont beaucoup plus faibles avec une supplémentation orale (Mikirova, 2017).

Plusieurs études de cas, publiées par l’équipe de la clinique Riordan et ses collaborateurs, rapportent des régressions tumorales chez des patients ayant reçu de la vitamine C par voie intraveineuse (Riordan et al., 2000 ; Riordan et al., 2004 ; Sebastian et al., 2006). Par ailleurs, Li et ses collègues ont démontré que la prise régulière de vitamines antioxydantes (vitamines A, C et E) pouvait réduire la mortalité par cancer (Li et al., 2012). Toutefois, l’action antioxydante de la vitamine C devrait être principalement utilisée en prévention du cancer (Deruelle et Baron, 2008), car les antioxydants peuvent parfois favoriser la croissance tumorale (Long et al., 2021).

Vitamine D

La vitamine D a démontré des effets anticancéreux in vitro et in vivo pour la quasi-totalité des types de cancer (Chakraborti, 2011 ; Seraphin et al., 2023). À l’instar de la vitamine C, elle cible les mitochondries en améliorant le métabolisme et en régulant la respiration mitochondriale (Matta Reddy et al., 2022 ; Quigley et al., 2022). La vitamine D peut également cibler les cellules souches cancéreuses et les métastases (Marigoudar et al., 2022 ; Wu et al., 2019) et inhiber les voies de la glycolyse et de la glutaminolyse (Sheeley et al., 2022 ; Zhou et al., 2016).

Il a été observé qu’une supplémentation quotidienne en vitamine D pouvait réduire la mortalité globale par cancer, mais cet effet n’a pas été constaté avec des doses importantes administrées ponctuellement (Keum et al., 2022). Les patients atteints de cancer présentent souvent une carence en vitamine D et peuvent bénéficier d’un traitement efficace à faible risque (Hohaus et al., 2018), notamment par voie intraveineuse (Dressler et al., 1995 ; Fakih et al., 2007 ; Trump, 2018).

Un cas clinique décrit celui d’un patient âgé atteint d’un cancer du pancréas avancé, inéligible à la chimiothérapie, à la radiothérapie et à la chirurgie. Ce patient a reçu une dose quotidienne de 50 000 UI de vitamine D3 pendant neuf mois et a connu une période de rémission prolongée et inattendue, bien supérieure à celle attendue avec une chimiothérapie conventionnelle (Cannon et al., 2016).

Chandler et al. ont démontré un effet préventif de la supplémentation en vitamine D chez des patients ayant un indice de masse corporelle (IMC) normal, avec une réduction de 37 % de l’incidence des cancers métastatiques (24 cancers dans le groupe vitamine D et 39 dans le groupe placebo), entraînant une réduction de la mortalité par cancer de 42 % (38 personnes dans le groupe vitamine D et 68 dans le groupe placebo). La dose utilisée était de 2 000 UI/jour, soit l’apport quotidien recommandé pour une personne en bonne santé (Chandler et al., 2020).

Un essai contrôlé randomisé récent sur la supplémentation en vitamine D (2 000 UI/jour de vitamine D3 versus placebo) a révélé que les patients atteints d’un cancer gastro-intestinal et présentant une immunoréactivité à la protéine p53 bénéficiaient d’une réduction significative des rechutes ou des décès associés à la supplémentation en vitamine D sur une période de suivi de près de six ans (Kanno et al., 2023). Des méta-analyses d’études observationnelles portant sur au moins 12 types de cancers différents ont rapporté des corrélations inverses entre la 25-hydroxyvitamine D sérique [25(OH)D] et l’incidence du cancer (Muñoz & Grant, 2022).

Zinc

La supplémentation en zinc a été recommandée comme traitement adjuvant potentiel du cancer (Costello & Franklin, 2017 ; Hoppe et al., 2021). Le zinc protège spécifiquement les mitochondries des dommages causés par les espèces réactives de l’oxygène, produites lors de la respiration mitochondriale (Zhang et al., 2018). Il a été démontré que la supplémentation en zinc induit le transport mitochondrial du pyruvate, la phosphorylation oxydative et la production d’ATP, aussi bien en conditions physiologiques que lors d’un stress oxydatif induit par des toxines, in vitro (Yang et al., 2017).

Dans les cellules cancéreuses ovariennes humaines, le zinc induit la dégradation des mitochondries et restaure l’apoptose, notamment lorsqu’il est administré conjointement avec des ionophores de zinc (Chen et al., 2020). Le zinc peut supprimer in vitro les propriétés de cellules souches cancéreuses des cellules de cancer de la cavité buccale et du sein (Chu et al., 2023 ; Xu et al., 2022), réduire l’expression des marqueurs de la pluripotence des cellules cancéreuses et accroître la sensibilité à la chimiothérapie dans les cellules de cancer colorectal (Ye et al., 2022). Un excès de zinc peut bloquer de manière irréversible la production d’énergie des cellules cancéreuses, entraîner une perte de NAD+ et inhiber la glycolyse cellulaire (Wu et al., 2022).

Au total, 151 publications confirment le lien entre carence en zinc et cancer (Sugimoto et al., 2024). La carence en zinc est impliquée dans de nombreux cancers, notamment ceux de l’œsophage, du foie, du poumon, du sein, du côlon et autres (Lu et al., 2006 ; Tamai et al., 2020 ; Wang et al., 2019 ; Wu et al., 2015). Le zinc présente une toxicité envers les cellules cancéreuses sans affecter les cellules saines, et sa carence est corrélée négativement au taux de survie (Gelbard, 2022 ; Sugimoto et al., 2024). À l’instar de la vitamine C, le zinc pourrait avoir un effet pro-oxydant spécifique sur les cellules cancéreuses (Aljohar et al., 2022).

Médicaments repositionnés (hors indication) pour cibler le MSCC

Ivermectine

L’ivermectine, un antiparasitaire issu de la bactérie Streptomyces avermitilis, possède des propriétés anticancéreuses et induit l’autophagie et l’apoptose des cellules cancéreuses (Liu et al., 2020). Elle a démontré un impact significatif sur diverses lignées cellulaires cancéreuses (Juarez et al., 2020), induisant l’apoptose des cellules cancéreuses in vivo (Sharmeen et al., 2010) et réduisant significativement le volume tumoral par rapport à un groupe témoin (Juarez et al., 2020). L’ivermectine induit l’apoptose des cellules cancéreuses par l’intermédiaire des mitochondries (Juarez et al., 2018 ; Tang et al., 2021). Elle peut cibler et réguler les isoformes musculaires de la pyruvate kinase lors de la dernière étape de la glycolyse (Li et al., 2020). L’ivermectine peut inhiber la glycolyse en induisant l’autophagie (Feng et al., 2022) et exercer un effet pro-oxydant sélectif sur les cellules cancéreuses (Wang et al., 2018).

Elle peut également cibler les cellules souches cancéreuses (CSC) et les métastases (Dominguez-Gomez et al., 2018 ; Jiang et al., 2022) ainsi que les macrophages (Zhang et al., 2022). In vitro, l’ivermectine est plus efficace que la chimiothérapie (paclitaxel) pour inhiber les CSC dans les cellules cancéreuses du sein (Dominguez-Gomez et al., 2018). In vivo, l’ivermectine seule est plus efficace que la chimiothérapie standard (gemcitabine) seule pour réduire le poids et le volume tumoral dans le cancer du pancréas (Lee et al., 2022).

L’ivermectine est un médicament très sûr. Chez des volontaires sains, la dose unique a été augmentée à 2 mg/kg sans qu’aucun effet indésirable grave ne soit observé (Guzzo et al., 2002). Une autre étude a démontré que des patients atteints de cancer ayant reçu de l’ivermectine à une dose cinq fois supérieure à la dose standard (jusqu’à 1 mg/kg) par jour pendant 180 jours consécutifs n’ont présenté aucun effet indésirable grave (de Castro et al., 2020). Dans les cas traités avec succès par une association totale ou partielle d’ivermectine, de dichloroacétate et d’oméprazole (avec tamoxifène), l’ivermectine a inhibé la croissance tumorale par dysfonctionnement mitochondrial et a induit l’apoptose (Ishiguro et al., 2022).

Benzimidazoles

Une autre famille de médicaments, les benzimidazoles, présente un potentiel anticancéreux prometteur, notamment grâce au fenbendazole et au mébendazole. Ces deux composés sont très similaires sur le plan structural et généralement tout aussi efficaces contre le cancer (Bai et al., 2011 ; Florio et al., 2019 ; Schmit, 2013), aussi bien in vitro qu’in vivo (Song et al., 2022). Cependant, seul le mébendazole est autorisé par la FDA pour une utilisation chez l’humain (Impax, 2016).

Les benzimidazoles exercent leurs effets anticancéreux par l’intermédiaire de la polymérisation des microtubules, l’induction de l’apoptose, l’arrêt du cycle cellulaire (phase G2/M), l’inhibition de l’angiogenèse et le blocage des voies métaboliques du glucose (Son et al., 2020) et de la glutamine (Mukherjee et al., 2023). L’apoptose est induite par des lésions mitochondriales et médiée par l’expression de p53 (Mukhopadhyay et al., 2002 ; Park et al., 2022). Les benzimidazoles ciblent également les cellules souches cancéreuses et les métastases (Son et al., 2020 ; Song et al., 2022) et, par conséquent, les cellules cancéreuses chimiorésistantes (cisplatine) (Huang et al., 2021).

Le mébendazole s’est avéré plus efficace in vitro contre les lignées cellulaires de cancer gastrique que d’autres chimiothérapies de référence (5-fluorouracile, oxaliplatine, gemcitabine, irinotécan, paclitaxel, cisplatine, étoposide et doxorubicine) (Pinto et al., 2015). Alors que le mébendazole entraîne une survie significativement prolongée par rapport à la chimiothérapie standard (témozolomide) pour le glioblastome multiforme in vivo (Bai, et al., 2011).

Le mébendazole est un médicament reconnu sûr. Chez les enfants atteints d’hydatidose, un traitement prolongé par mébendazole (50 mg/kg par jour pendant 9 à 18 mois) s’est avéré sans effets secondaires significatifs (Göçmen et al., 1993). Aucune toxicité liée au médicament n’a été observée chez les patients traités par 1 500 mg/jour de mébendazole pour un gliome (Chai et al., 2021). Dans une étude de phase 2 évaluant des doses individualisées de mébendazole (jusqu’à 4 g/jour), les patients atteints d’un cancer gastro-intestinal réfractaire n’ont présenté aucun effet indésirable grave (Mansoori et al., 2021).

Un cas de rémission quasi complète a été rapporté chez un patient atteint d’un cancer colorectal métastatique après la prise de mébendazole, suite à l’échec de chimiothérapies incluant la capécitabine, l’oxaliplatine, le bévacizumab et l’irinotécan (Nygren & Larsson, 2014). Dans un autre cas, un homme de 48 ans atteint d’un carcinome corticosurrénalien présentait une progression de la maladie malgré tous les traitements systémiques. Le mébendazole, à la dose de 100 mg deux fois par jour, lui a été prescrit en monothérapie. Ses métastases ont d’abord régressé, puis sont restées stables. Sous traitement par mébendazole seul pendant 19 mois, sa maladie est restée stable. Il n’a présenté aucun effet indésirable cliniquement significatif et sa qualité de vie était satisfaisante (Dobrosotskaya et al., 2011).

Des résultats similaires ont été observés avec le fenbendazole : trois patients atteints d’un cancer de stade IV (tumeurs génito-urinaires) ont été traités à une dose de 1 000 mg trois fois par semaine pendant plusieurs mois et ont présenté une rémission complète de la maladie (Chiang et al., 2021). Deux de ces trois patients avaient présenté une progression de la maladie métastatique malgré plusieurs lignes de traitement avant le début du traitement par fenbendazole.

DON (6-diazo-5-oxo-L-norleucine)

Le DON est un antagoniste spécifique de la glutamine, plus puissant que les benzimidazoles. Il possède une forte activité antitumorale in vitro et in vivo (Olsen et al., 2015). Il cible spécifiquement la glutamine et influence également l’absorption du glucose (Leone et al., 2019). Le DON peut induire spécifiquement l’apoptose des cellules souches cancéreuses (Jariyal et al., 2021) et cibler les métastases (Shelton et al., 2010). De faibles doses quotidiennes de DON sont non toxiques (Lemberg et al., 2018).

Interventions diététiques ciblant le MSCC

Jeûne

Le jeûne induit une amélioration de l’activité mitochondriale par l’augmentation de la phosphorylation oxydative (OxPhos), de l’autophagie et l’inhibition de la glycolyse et de la glutaminolyse (Bianchi et al., 2015 ; Nencioni et al., 2018 ; Tiwari et al., 2022). Il peut favoriser la régénération des cellules souches « normales » (Mihaylova et al., 2018), mais aussi modifier les cellules souches cancéreuses (CSC) par l’intermédiaire de l’autophagie (Nazio et al., 2019). L’inhibition ou la privation de glucose entraîne la mort des CSC (De Francesco et al., 2018).

In vivo, le jeûne a des effets anticancéreux et potentialise l’activité des médicaments auxquels il est associé (Nencioni et al., 2018). En tenant compte des mécanismes moléculaires de la croissance du cancer, les chercheurs ont affirmé que « … la prescription du jeûne comme médicament anticancéreux pourrait bientôt être envisagée si de vastes essais cliniques randomisés confirment son innocuité et son efficacité » (Deligiorgi, et al., 2020).

Régime cétogène et thérapie métabolique cétonique (TMC)

La cétose thérapeutique, administrée sous forme de régime cétogène ou de thérapie métabolique cétonique (TMC), inhibe la croissance des cellules souches cancéreuses, restaure l’apoptose (Ji et al., 2020) et augmente la respiration cellulaire (Greco et al., 2016). Le régime cétogène présente des effets antitumoraux in vitro et in vivo, principalement en inhibant la glycolyse dans différents types de cancers (Weber et al., 2018 ; Weber et al., 2020), et son efficacité a été démontrée chez des patients atteints de glioblastome multiforme (Elsakka et al., 2018 ; Zuccoli et al., 2010).

Les bénéfices thérapeutiques maximaux du DON et du mébendazole ont été observés uniquement lorsque ces médicaments étaient administrés conjointement à un régime cétogène (Mukherjee et al., 2019 ; Mukherjee et al., 2023). De plus, l’association d’un régime cétogène et du DON réduit la toxicité de ce dernier (Mukherjee et al., 2019). Un régime cétogène ou le jeûne pourraient inhiber les substrats énergétiques nécessaires aux cellules cancéreuses (glucose et glutamine) tout en augmentant l’activité de la phosphorylation oxydative (Bianchi et al., 2015).

Une étude de cas a rapporté la survie d’un patient atteint d’un glioblastome de grade IV, plus de six ans après le diagnostic, traité par réduction chirurgicale et régime cétogène sous cétose thérapeutique, sans chimioradiothérapie (Seyfried, Shivane et al., 2021). Foster a analysé 200 cas de régression spontanée du cancer et a montré que 87 % des patients avaient modifié leur régime alimentaire de façon significative, principalement en adoptant un régime végétarien, 55 % avaient eu recours à une forme de détoxification et 65 % prenaient des compléments alimentaires (Foster, 1988).

L’objectif du régime cétogène et de la thérapie métabolique par les cétones est de restreindre simultanément les voies de la glycolyse et de la glutaminolyse tout en induisant un état de cétose afin de cibler les cellules cancéreuses, qu’il s’agisse de cellules souches cancéreuses ou de cellules souches non cancéreuses. Outre la cétose métabolique, des études sur la supplémentation en cétones ont démontré que ces dernières améliorent indépendamment la fonction mitochondriale (Woolf et al., 2016 ; Seyfried et al., 2017) et freinent la croissance tumorale en ciblant les métastases et la plupart des caractéristiques du cancer (Poff et al., 2014 ; Poff et al., 2019).

Considérations thérapeutiques supplémentaires

Thérapie par pression-impulsion

La thérapie Press-Pulse propose une approche thérapeutique à deux axes. L’axe « Press » consiste à suivre un régime cétogène associé à une gestion du stress. L’axe « Pulse » combine l’inhibition de la glycolyse par le 2-désoxyglucose (2-DG), l’inhibition de la glutaminolyse par le DON (6-diazo-5-oxo-L-norleucine) et l’oxygénothérapie hyperbare (OHB) afin de contrer l’hypoxie et d’induire un stress oxydatif spécifique au cancer (Seyfried et al., 2017). La théorie métabolique sous-jacente à la thérapie Press-Pulse est la plus proche de la théorie MSCC proposée.

Activité physique

Le diabète et l’obésité constituent des facteurs de risque pour de nombreux cancers (Grant, 2024), probablement via l’altération de la phosphorylation oxydative (Lewis et al., 2019), la promotion des cellules souches cancéreuses (Hillers-Ziemer et al., 2020) et l’augmentation de l’effet Warburg (Zhang & Le, 2021). L’activité physique pourrait donc jouer un rôle protecteur.

Les exercices d’endurance augmentent le volume des mitochondries, ce qui améliore la respiration mitochondriale (Baldwin et al., 1972 ; Jacobs & Lundby, 2013) et ses effets protecteurs sur les cellules saines (Kolodziej & O’Halloran, 2021). L’exercice physique diminue également l’activité glycolytique (Gibb et al., 2017). La production d’ATP et la respiration mitochondriale sont optimales lors d’un entraînement régulier d’intensité faible à modérée (Flockhart et al., 2021).

L’activité physique favorise la régénération tissulaire, notamment grâce aux cellules souches (Liu, C., et al., 2023). Concernant plus spécifiquement les cellules cancéreuses, l’activité physique inhibe leur prolifération et induit l’apoptose (Wang & Zhou, 2021).

Oxygénothérapie hyperbare (OHB)

L’hypoxie est une caractéristique essentielle des tumeurs malignes et induit une survie cellulaire accrue, l’angiogenèse, le métabolisme glycolytique et glutaminolytique, ainsi que la formation de métastases. Il existe des preuves suggérant que l’oxygène agit comme un médicament, son efficacité dépendant de la dose (Poff et al., 2016), et que l’oxygénothérapie hyperbare (OHB) exerce des effets inhibiteurs sur les tumeurs, notamment en association avec la thérapie manuelle kinésiologique (TMK) (Seyfried et al., 2014).

L’OHB présente une puissante activité antitumorale in vitro et in vivo, qu’elle soit utilisée seule ou en association (Moen & Stuhr, 2012). Les cellules tumorales peuvent s’adapter aux microenvironnements ischémiques et pauvres en nutriments par trois mécanismes d’adaptation principaux : l’activation de l’angiogenèse, la dérégulation de l’apoptose et la modification du métabolisme (Daruwalla & Christophi, 2006).

L’oxygénothérapie hyperbare (OHB) peut cibler les cellules souches cancéreuses et les métastases (Liu et al., 2021 ; Xiong et al., 2023) et augmenter la phosphorylation oxydative (Hadanny et al., 2022). La thérapie par kinésithérapie (KMT) agit en synergie avec l’OHB et induit un puissant effet synergique sur la suppression de la croissance tumorale et de la dissémination métastatique dans des modèles précliniques de cancer métastatique et dans des cas cliniques (Elsakka et al., 2018 ; Poff et al., 2015 ; Poff et al., 2019).

Conclusion

Le lien entre les cellules souches mitochondriales pourrait constituer un élément clé de l’approche thérapeutique du cancer. À la lumière des connaissances actuelles, nous avons sélectionné et proposons l’utilisation d’orthomolécules, de médicaments et d’autres thérapies spécifiques pour leur potentiel à réactiver l’activité de la phosphorylation oxydative cellulaire et à cibler les cellules souches cancéreuses, la glycolyse et la glutaminolyse. Ces thérapies visent également à lutter contre les métastases issues de l’hybridation de fusion entre les cellules souches cancéreuses et les macrophages. De nombreuses expériences sur des cellules, des animaux et des humains confirment l’intérêt de cibler le complexe mitochondrial-cellule souche (MSCC) dans la prévention et le traitement du cancer.

Conflits d’intérêts

Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêts.

Reconnaissance

Ce manuscrit est dédié à la mémoire de notre collègue et ami, le Dr Michael J. Gonzalez. Son influence sur la médecine orthomoléculaire est indélébile, et nous nous efforcerons de lui rendre hommage par la publication de ce qui sera l’une de ses dernières contributions.

Références

(La liste complète des références est disponible dans l’article original. Pour des raisons de concision, nous ne les reprenons pas toutes ici. L’article cite de nombreuses études scientifiques révisées par des pairs.) https://isom.ca/article/targeting-the-mitochondrial-stem-cell-connection-in-cancer-treatment-a-hybrid-orthomolecular-protocol/